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  Con las esperanzas puestas en la química medicinal

El investigador clave del ICDB, Dr. Bruce Cassels, ha logrado avances significativos en el estudio de las potencialidades curativas de los compuestos químicos provenientes de las plantas y que podrían ser la base de una terapia farmacológica en la cura del tabaquismo, depresión, Parkinson y cáncer.

brucecassels

Ha dedicado horas y años a la investigación de las potencialidades curativas de los compuestos químicos que se encuentran en las plantas. Instalado en el Laboratorio de Química Biodinámica de la Facultad de Ciencias de la Universidad de Chile, el profesor Bruce Cassels, junto a estudiantes de doctorado y post doctorado, se ocupa, entre otras cosas, del análisis y la modificación de los compuestos de la flora chilena, para analizar sus potencialidades como fármacos.
“Nos ocupamos de la llamada química medicinal, es decir, estudiamos las relaciones entre estructura química y actividades biológicas que puedan ser de utilidad para la medicina. Uno de los aspectos importantes que en general no se desarrolló en ninguna universidad del mundo, es el desarrollo de fármacos, es decir, crear nuevos remedios”, señala el Dr. Cassels.

¿Por qué no se hace en las universidades?
Porque es muy caro. Uno puede hacer ciertas partes de la investigación en las universidades, y lo hacemos, pero hay otro porcentaje que es carísimo. Cualquier sustancia que sea candidata para uso médico, tiene que pasar por etapas de investigación clínica, donde primero se administra a voluntarios sanos. En principio se puede partir con 10 ó 20 para ver si toleran bien cierta sustancia, lo que ya se ha probado en gatos, perros o ratas.

¿De qué monto estamos hablando?
Las empresas farmacéuticas hablan de mil millones de dólares para llevar al mercado una sustancia. Lo que hacemos los químicos medicinales es estudiar principios básicos, por un lado, que incidan en el diseño de nuevos fármacos. Por ejemplo, encontrar una estructura básica, un esqueleto molecular que tenga alguna actividad y tratar de mejorarla, para que sea más selectiva, más específica, más útil para algún tipo de tratamiento.

¿Cómo lo realizan?
Abordamos la química medicinal desde distintos puntos de vista, los cuales son tratados por distintos investigadores. En particular, trabajo con doctores de la Universidad de Chile, de Santiago y de la Universidad Católica. Este Laboratorio es un laboratorio puramente químico donde creamos moléculas nuevas, sustancias nuevas. Estas nuevas sustancias son probadas en el laboratorio de farmacología, donde se coordinan y realizan en parte, los estudios de la actividad biológica de las moléculas. Adicionalmente, hay un par de personas que trabajan en modelamiento molecular. Con un computador arman modelos de las sustancias que nosotros diseñamos y sintetizamos y también modelos de los blancos biológicos que, en general, son moléculas muy grandes (como las proteínas) que son los sitios donde actúan. Entonces este grupo hace un acoplamiento computacional, arman distintas piezas del rompecabezas, las juntan y comienzan a trabajar: ven cómo es la unión, qué cambios se podría hacer en el laboratorio químico para que se ajusten mejor y nos entregan una información muy útil para saber si vamos por buen camino y para saber cómo podemos mejorar el diseño. Por lo tanto, es fundamental la interacción de estos tres aspectos: hacer las sustancias, probarlas y ver por qué están funcionando bien o mal. Y en conjunto, conversamos para perfeccionar el diseño.

¿Ustedes tienen definido un ámbito específico de acción?
Este laboratorio enfoca su quehacer hacia el área del sistema nervioso central, cerebro fundamentalmente. En particular, nos interesan aquellas sustancias que modelan el funcionamiento del cerebro. Desde el punto de vista terapéutico, nos enfocamos hacia el tema de las adicciones. Desde hace una década, tenemos una línea de trabajo orientada a la adicción a la nicotina (tabaquismo).

¿Qué avances ha logrado la industria farmacéutica en esta materia?
Para hacer frente a esta adicción, se han elaborado distintas terapias y fármacos, siendo los más populares los llamados “parches de nicotina”. Estos parches liberan nicotina de manera controlada, lentamente, lo que ayuda en cierta medida a dejar de fumar, pero su efectividad no es muy alta.
Esto, porque en el caso del fumador, le basta encender un cigarrillo, pegarle tres piteadas para sentirse mejor porque la nicotina llega rápidamente al cerebro y produce el efecto de recompensa, de satisfacción que necesita el adicto. Mientras que el parche libera nicotina todo el tiempo y el fumador no la necesita todo el tiempo, sólo cuando le hace falta. En definitiva, es poco eficaz. No hay que olvidar que cada cigarrillo fumado acorta la vida en un par de minutos. Si se fuma una cajetilla al día, se acorta su vida en media hora por las enfermedades cardiovasculares, cáncer de pulmón y otros cánceres que están asociados al consumo de tabaco. Pero estas enfermedades no son causadas por la nicotina (la enfermedad cardíaca sí), son causadas por el alquitrán.

¿Cómo abordaron, entonces, el estudio del tabaquismo?
Otro enfoque es reemplazar la nicotina por otra sustancia y nuestra investigación partió por ese lado. Surgió como resultado de una ronda de conversaciones con una chilena que es académica e investigadora en Inglaterra. Ella es farmacóloga y trabaja con los receptores de nicotina y otros temas relacionados. Se nos ocurrió, entonces, fabricar algunas sustancias parecidas a la nicotina, pero no iguales. Nuestro punto de partida fue un alcaloide que se encuentra en baja concentración en algunas plantas chilenas: la citisina. Sin embargo, a poco andar nos dimos cuenta que no nos convenía sacarlas de la planta chilena (mayu y tilo tilo) porque las semillas contienen citisina, pero en bajas cantidades. El hecho es que la fuente de citisina más eficiente que encontramos, aparte de comprarla a una empresa china que la vende, pero de la cual desconfiamos algo, es sacar las semillas de un arbusto mejicano que se llama frijolito. De aquí en adelante, tal vez decidamos comprar la citisina en la medida que sigamos trabajando en esa línea.

¿Habían experiencias similares?
Sí, ya había una experiencia de 30 años de uso de la citisina para dejar de fumar en Europa Oriental. En Bulgaria hay una empresa que desde hace 40 años extrae este alcaloide desde una planta europea y la comercializa para dejar de fumar.

¿Con qué resultados?
Los resultados son positivos, pero no mucho. En farmacología existe el efecto placebo, pero la citisina es más eficaz que un placebo para dejar de fumar, aunque lamentablemente no mucho más. Los efectos farmacológicos que se consignaron en Bulgaria en los años ´60 y ´70 no son muy confiables para los estándares de hoy en día. Teniendo como base estos resultados, nos interesó estudiar algunas modificaciones en la citisina. Desde el punto de vista de la química medicinal, empezamos a hacer modificaciones de esta molécula, partiendo de la sustancia natural, agregándole distintas cosas.

Con nuestro contacto de Inglaterra se dieron resultados muy interesantes. Allá trabajan directamente con los receptores de nicotina, pero con la molécula biológica y no con cerebros de ratas o cerebros humanos. Hacen funcionar estas estructuras en huevitos de sapo y hacen ciertas mediciones que dan información útil para ver cómo poder actuar en un mamífero. Tenemos toda una serie de publicaciones que indican que algunos de estos productos nuestros son prometedores, ya que, por un lado, son muchos más potentes que la citisina y, por otro, tienen selectividades diferentes. Además, tienen una característica interesante, desde el punto de vista del combate a una adicción: no son sustitutos de la nicotina, sino que son sustitutos parciales de ella. En otras palabras producen el mismo tipo de efecto, pero no son capaces de producir el mismo efecto máximo.

¿Lo ve como una experiencia posible en Chile en el mediano plazo?
Es una realidad que existe, que se puede hacer. Hace pocos años salió a la venta una droga nueva del Laboratorio Pfizer que se vende bajo el nombre de Chantix. Se trata de una droga que está inspirada en la citisina y que tiene en animales efectos muy parecidos a los nuestros. Eso resulta ser muy alentador porque si en animales tiene efectos muy parecidos, podría resultar que en humanos tuviese resultados parecidos. Esta sustancia se ha vendido con mucho éxito en un primer momento, pero con el tiempo se comenzaron a conocer los efectos colaterales de su ingesta. Algunas personas, por ejemplo, presentaron ataques de ira, brotes sicóticos, a tal punto que en Estados Unidos está prohibido que los pilotos de aviones comerciales la consuman.
También este grupo ha seguido trabajando en otras áreas y con resultados más radicales que la citisina. Es así que en lugar de moderar el efecto de la nicotina, se busca antagonizar su efecto. En este campo están trabajando con otro alcaloide de semilla de un árbol que no es chileno, pero que crece con generosidad en los parques: el ceibo. Ese árbol es originario de las partes bajas de Bolivia, Paraguay norte de Argentina. De las semillas de ese árbol se extrae un alcaloide denominado erisodina.
Al respecto, dos estudios indican que la erisodina puede ser útil para dejar de fumar, porque se demostró que actúa como antagonista competitivo bloqueando los neuro receptores de la nicotina.

AVANCES EN TRATAMIENTOS DE DEPRESIÓN Y PARKINSON

Más allá de las investigaciones que realiza el grupo del Dr. Cassels en el ámbito del tabaquismo, desde hace 20 años se encuentran trabajando en otra línea de investigación, con productos elaborados en el laboratorio que podrían eventualmente ser incorporados en fármacos para hacer frente a la depresión.

¿De qué se trata esta línea de investigación?
Comenzamos a ensayar estos productos sintetizados para conocer su interacción con una enzima (catalizador biológico) que se llama monoaminooxidasa. Se sabe desde hace mucho tiempo que inhibiendo esta enzima se pueden tener efectos beneficiosos para los pacientes con depresión. El problema es que hay muy pocos inhibidores de monoaminooxidasa en el comercio con resultados útiles y con menores efectos colaterales. Empezamos viendo una amplia gama de productos de diferentes familias, estructuralmente relacionada con los neurotransmisores –que se vinculan con la depresión, con la serotonina especialmente- y encontramos algunos productos, unos nuevos y otros no tan nuevos, bastante potentes. Recién en el año 2000 empezamos a contar con la posibilidad de armar modelos de la monoaminooxidasa y estudiar su interacción con estas sustancias. También hace algunos años, tuvimos la posibilidad de comparar los efectos sobre la monoaminooxidasa de ratas y la monoaminooxidasa humana.

¿Cómo les fue?
Nos encontramos con algunas diferencias inesperadas que hacen pensar que el modelo con ratas y con inhibidores de monoaminooxidasa no es el mejor camino. Hemos seguido en esa línea haciendo algunas modificaciones a esa molécula y pasó algo felizmente inesperado.
Ocurre que la monoaminooxidasa humana tiene dos formas distintas. Una es la monoaminooxidasa A (Mao-A), que es la que tiene que ver con la depresión. La otra es la Mao-B, que no alivia los síntomas de la depresión, pero sí los del Parkinson. En la enfermedad del Parkinson se utilizan un par de productos que inhiben la Mao-B, pero arrastran un problema: son inhibidores irreversibles, de cierta manera uno podía decir que matan la enzima. Si a algún paciente le cae mal el fármaco para sentirse mejor tendría que producir más enzima, lo que se demora para llegar a niveles normales. Nosotros encontramos algunos productos que son potentes inhibidores de la Mao-B, pero que son reversibles. Se pegan a la enzima, la inhiben, y después se despegan. En términos clínicos implicaría seguir dando una pastilla, pero si le cae mal al paciente, deja de tomar la pastilla y al día siguiente está bien. Esta investigación es promisoria en cuanto a la enfermedad de Parkinson.

LA LUCHA PERMANENTE CONTRA EL CÁNCER

Inspirados en la bibliografía, este grupo liderado por Cassels, quien tiene un largo contacto con productos naturales provenientes de las plantas, inició otra línea de investigación colateral para encontrar pistas en la cura contra el cáncer.

¿Podría explicarnos de qué se trata esta línea colateral de investigación?
Entre los productos naturales, hay un grupo bastante numeroso, un par de miles de compuestos conocidos como aporfinas. Hemos trabajado con varias de ellas, particularmente con una proveniente del boldo, la boldina. Leyendo acerca de compuestos relacionados con las aporfinas, vimos que hace más de 15 años, un grupo de investigadores chinos y japoneses, encontraron algunos productos que se parecen a las aporfinas pero que tienen una parte que está al revés. Una de las últimas publicaciones de este grupo demostró que ciertos compuestos, llamados oxoisoaporfinas, resultaron ser más eficaces frente a las células de tumor mamario que las drogas que se utilizan habitualmente. No se hicieron ensayos frente a células normales, no se llegó a ensayos clínicos porque estos alcaloides se encuentran en cantidades pequeñísimas en una planta de la China y aparentemente los chinos no se interesaron en sacar cantidades más grandes.
En este laboratorio comenzamos a sintetizarlas, a hacer moléculas análogas a las extraídas de la planta y una tesis de doctorado de uno de mis alumnos apuntó a la síntesis de alrededor de 30 compuestos de estas familias y a ensayos frente a células tumorales. Lamentablemente ninguno de estos compuestos fue maravilloso, pero sí tienen actividad. En estos momentos hemos enviado a publicar un artículo sobre un producto natural que se había generado en Estados Unidos, hace 5 ó 6 años, del que se lograron sacar 2 mg de una planta peruana que les sirvió para encontrar la estructura es ésta. Nosotros tenemos 200 mg de esa sustancia y tiene un efecto cito toxico (efecto de matar células) muy interesante. El problema es que las células normales también se mueren. Esa sustancia no discrimina, no obstante, tenemos la esperanza que haciéndole nuevas modificaciones, podamos llegar a productos que sí discriminen, es decir, que maten selectivamente las células de un cáncer.

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